Nuove linee guida GMP per le terapie avanzate – ATMP

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Le nuove linee guida GMP (Good Manufacturing Practices) sui medicinali per le terapie avanzate (Advanced Therapy Medicinal Products - ATMP)

sono state pubblicate in data 23 novembre 2017, come una delle iniziative del piano d'azione per gli ATMP. Le nuove linea guida si applicano a tutti gli ATMP che abbiano ricevuto autorizzazione all’immissione in commercio da parte delle autorità regolatorie e a quelle usate per gli studi clinici.
Gli ATPM sono prodotti medicinali per uso umano basati su geni o cellule che offrono opportunità innovative per il trattamento di malattie, in particolare gravi, non curabili o croniche, e lesioni che non rispondono adeguatamente ai trattamenti convenzionali.
Nell'UE questi prodotti sono disciplinati dal regolamento CE/1394/2007, il cosiddetto "regolamento ATMP". Il punto cardine del regolamento è che un'autorizzazione all'immissione in commercio deve essere ottenuta prima della commercializzazione, in valutazione attraverso il Comitato per le Terapie Avanzate "CAT", interno all'EMA.
Le nuove linee guida, elaborate dopo un'ampia consultazione con le parti interessate, l'EMA e le autorità nazionali competenti, adattano i requisiti GMP alle caratteristiche specifiche degli ATMP e affrontano nuovi scenari come la produzione decentralizzata, la produzione automatizzata e la ricostituzione degli ATMP. L'esenzione ospedaliera consente l'uso di terapie avanzate che non sono state autorizzate dalla Commissione in determinate condizioni.
Le nuove linee guida introducono un approccio basato sul rischio (QRM), consentendo ai produttori una certa flessibilità nei processi e sistemi di controllo, richiedendo manipolazioni complesse come la coltura cellulare o la modificazione genetica. Inoltre descrivono i dati di tracciabilità che i produttori di ATMP dovrebbero conservare per 30 anni, conformemente all'articolo 15 del regolamento ATMP.
Il capitolo 4 è dedicato alla produzione, che deve essere collocata in un’area dedicata, o segregata per quei prodotti che non possono essere controllati in modo adeguato. Vengono definite procedure mirate di cleaning e decontaminazione, se non è possibile allestire suite produttive separate, e precauzioni aggiuntive in caso di utilizzo di vettori virali infettivi (ad esempio virus oncolitici). Viene anche discussa la progettazione di nuovi impianti dedicati secondo modalità che collochino le diverse fasi di lavorazione in modo logico e sequenziale. Il capitolo 4 fornisce anche indicazioni di dettaglio sul monitoraggio microbiologico e ambientale.
Il capitolo 5 tratta le apparecchiature di produzione. Il capitolo 6 specifica i due tipi di documentazione primaria ai fini dell’assicurazione qualità: le specifiche/istruzioni (inclusi i requisiti tecnici, le SOP e i contratti, ove appropriato) e le registrazioni/rapporti.
Il capitolo 7 è dedicato ai prodotti di partenza (starting materials) e alle materie prime, che devono essere conformi alle specifiche di farmacopea o dei dossier autorizzativi rispetto al livello di bioburden da rispettare. La linea guida sottolinea come l’eventuale ricorso ad agenti antimicrobici per il controllo del bioburden non possa mai far venir meno la richiesta di una produzione in condizioni asettiche. Vengono anche discussi nello specifico i requisiti degli starting material di origine biologica, compresi i casi eccezionali in cui lo starting material può provenire da ambienti non GMP e il possibile utilizzo di cellule o tessuti di provenienza xenogenica.
Il capitolo 8 tratta il ricorso a banche del seme o cellulari e raccomanda l’implementazione di sistemi master e di generatori. Il capitolo 9 approfondisce nel dettaglio le richieste relative ai vari passaggi di produzione, mentre il capitolo 10 affronta la validazione e qualifica dell’impianto, delle attrezzature e del processo produttivo.
I restanti capitoli trattano il ruolo della Persona Qualificata (PQ) (cap.11) e gli elementi del processo di qualità (cap.12), attività in outsourcing (cap.13), difetti di qualità del prodotto e richiamo dei lotti (cap.14), prodotti contenenti OGM (cap.15).
Il capitolo 16 esamina le procedure di ricostituzione del prodotto ai fini della somministrazione, che spesso possono aver luogo in ospedale, in un ambiente non GMP. Viene specificato che tali attività non rientrano in quelle di produzione, e che le attività che richiedono una manipolazione sostanziale del prodotto (come la coltura delle cellule) non possono essere considerate “ricostituzione” e andrebbero pertanto condotte in un ambiente GMP.
Il capitolo 17 affronta il tema della produzione automatizzata delle AMTP, che può rendere più facile allinearsi ai requisiti e presentare vantaggi per la qualità dei prodotti. Le apparecchiature automatiche devono sottostare alla qualifica e validazione descritte nel capitolo 10.
A causa delle sfide uniche poste dalla produzione di ATMP (ad esempio, la disponibilità limitata e variabilità intrinseca dei materiali di partenza, la breve durata di conservazione, i lotti molto piccoli) l'applicazione delle GMP è sempre stata vista come problematica dai produttori. Gli adattamenti introdotti nel quadro GMP hanno lo scopo di garantire un alto livello di qualità per gli ATMP e un livello elevato di protezione dei pazienti; inoltre dovrebbero dare un contributo significativo allo sviluppo di questi prodotti e offrire maggiori opportunità ai pazienti di essere arruolati nelle sperimentazioni cliniche nell'UE.
La scadenza per implementare le nuove disposizioni da parte dei produttori di medicinali basati su terapie avanzate è fissata al 22 maggio 2018.

Tags: pharma biotech

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