ICH Q3D: l’importanza del Risk Assessment

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L’avvento della linea guida ICHQ 3D e più tardi la sua implementazione nelle farmacopee (Ph.Eur., USP e nazionali) ha portato un approccio completamente diverso rispetto al passato per quanto riguarda il controllo delle impurezze metalliche nei prodotti farmaceutici.

Se in passato era sufficiente fornire un certificato di analisi per dimostrare la compliance del prodotto alla normativa (es. heavy metal test, test da farmacopea di specifici elementi), adesso il focus è sulla tecnica di Risk Assessment (analisi del rischio) della formulazione di prodotto finito. Le procedure e strumenti usati per l’analisi del rischio sono gli stessi descritti nelle linee guida ICH Q8 e Q9. Il processo di Risk Assessment è supportato da: dati dei fornitori/produttori di eccipienti e sostanze attive, documenti e dati relativi ai processi di produzione, dati di letteratura. La forma e il contenuto del Risk Assessment (strumenti e approccio di analisi) devono essere proporzionati all’effettivo livello di rischio riscontrato.
Il processo di Risk Assessment si sviluppa in 3 fasi:
1) identificazione del rischio e delle possibili fonti di impurezze;
2) analisi e valutazione del rischio (comparazione dei livelli di impurezza con PDE – Permitted Daily Exposure – prestabiliti);
3) conclusione dell’analisi ed eventuale implementazione di azioni di controllo e riduzione del rischio.
Le potenziali fonti di impurezze metalliche nel prodotto finito sono di diversa natura e devono essere tutte considerate:

  • intenzionalmente aggiunte durante la produzione del prodotto finito o delle materie prime (componenti) della formulazione;
  • non intenzionalmente aggiunte ma comunque presenti nei componenti della formulazione;
  • derivanti dal materiale costituente l’equipment di processo (es. acciaio inossidabile) e le utilities (principalmente acqua di processo);
  • estratte dal materiale di confezionamento (es. plastica, vetro, ecc.).

Tutti i metalli intenzionalmente aggiunti devono essere inclusi nel Risk Assessment e valutata la loro presenza nel prodotto finito. A questi si aggiungono le impurezze metalliche potenzialmente presenti, ma non aggiunte intenzionalmente, la cui inclusione dipende dalla via di somministrazione del prodotto (orale, parenterale, inalatoria o altra).
Per questo motivo assumono fondamentale importanza le informazioni fornite dai produttori di materia prima. Dati analitici sui livelli di impurezze negli eccipienti e sostanze attive possono facilitare molto il processo di analisi del rischio. Tuttavia è importante sottolineare che i fornitori di materie prime non sono tenuti a fornire tali informazioni in quanto la responsabilità finale ricade sul detentore dell’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) del prodotto.
La linea guida indica due possibili approcci al Risk Assessment:

  • Per componente – il rischio derivante da ogni singola fonte è analizzato separatamente;
  • Per prodotto finito – si analizza il rischio nella formulazione finale del prodotto.

Nel caso in cui dal risultato del Risk Assessment emerga la presenza di una o più impurezze metalliche sopra i limiti consentiti, la fonte deve essere individuata e devono essere intraprese le necessarie azioni correttive di riduzione del rischio. Per questo motivo l’approccio per componente è quello suggerito dalla linea guida, in quanto si possiedono le informazioni separatamente su tutte le singole fonti. Un’ulteriore possibilità è costituita da un approccio misto, in cui si considerano i dati materia prima dove disponibili e si vanno ad integrare le eventuali lacune con analisi sul prodotto finito mirate.

Tags: pharma

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